最新基因疗法拯救失聪小鼠听力,人类治疗耳

尽管现如今人们对听觉系统生理学的认识已取得巨大进展，但目前的治疗方案仍主要局限于扩声和人工耳蜗，还没有针对人类听力损失的生物治疗方法。科研人员们正大力开发针对各种类型听力损失的基因、细胞和药物疗法。

近日，特拉维夫大学(TAU)的一项新研究提出了一种将基因递送到内耳细胞中“取代”遗传缺陷，使细胞继续正常运作的创新基因疗法，从而治疗先天性耳聋。

这项由TAU萨克勒医学院和萨格尔神经科学学院人类分子遗传与生物化学系的KarenAvraham教授领导的研究，于年12月22日发表在EMBOMolecularMedicine杂志上。

来源：EMBOMolecularMedicine

这项研究中，科学家们使用的策略能够阻止带有耳聋基因突变的老鼠的听力逐渐退化。并且他们认为，这种新颖的治疗方法可能会在治疗先天带有各种突变并最终导致耳聋的儿童方面取得突破。

领导该研究的KarenAvraham教授说：“我们重点研究了SYNE4（SpectrinRepeatContainingNuclearEnvelopeFamilyMember4）基因突变引起的遗传性耳聋，这是我们实验室几年前在两个以色列家庭中发现的一种罕见耳聋，之后在土耳其和英国也发现了这种耳聋。从父母双方遗传缺陷基因的孩子出生时听力正常，但在儿童时期逐渐丧失听力。这种突变导致内耳耳蜗内毛细胞的细胞核错误定位。毛细胞是声波感受器，对听力至关重要，这种缺陷会导致毛细胞退化并最终死亡。”

研究表明，编码nesprin-4蛋白（核骨架和细胞骨架（LINC）的连接子之一）的Syne4的基因变异会导致人类耳聋，Syne4缺陷的小鼠也表现出相似的表型。由于人类和小鼠的听觉系统在结构、功能甚至基因表达上都非常相似，因此小鼠是听觉方面基础和转化研究的优秀模型。研究中Syne4-/-小鼠患有严重的进行性听力丧失，并表现出毛细胞核的错误定位和毛细胞变性。

内耳解剖示意图（A）和实验时间线（B）

（来源：EMBOMolecularMedicine）

在这项研究中，研究人员使用AAV9-PHP.B（一种新开发的合成腺相关病毒）将Syne4的编码序列传递到新生Syne4-/-小鼠的内耳毛细胞中，并释放其基因载荷，从而修复毛细胞中的基因缺陷，使它们能够正常发育并发挥功能。

实验结果显示，OHC形态学和存活率几乎完全恢复。此外，研究人员还观察到听性脑干反应(auditorybrainstemresponses,ABR)改善，畸变产物耳声发射(distortionproductotoacousticemission,DPOAE)恢复（下图）。

来源：EMBOMolecularMedicine

实验还证明内耳的功能恢复，足以驱动依赖于中枢神经系统对听觉线索处理的复杂行为反应（下图）。

来源：EMBOMolecularMedicine

这一治疗在小鼠出生后不久进行，然后用生理和行为测试来监测小鼠的听力。结果显示，合成的AAV能够安全有效地转导耳蜗毛细胞，基因递送保留了耳蜗毛细胞的核位置，经过治疗的老鼠毛细胞形态和存活得到挽救，听觉功能几乎完全恢复，听觉相关行为也恢复，灵敏度几乎与没有突变的健康老鼠相同，表明局部递送到内耳足以挽救听力丧失。

约翰霍普金斯医学院的WadeChien教授评论说：“这是一项重要的研究，它表明内耳基因治疗可以被有效地应用于DFNB76耳聋小鼠模型，以挽救听力。听力恢复的程度令人印象深刻。这项研究表明基因疗法治疗耳聋具有巨大潜力。”

未来，我们期待基因治疗在耳科疾病领域取得更多的研发突破。

参考资料：

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