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治疗原则
耳聋的遗传咨询一非综合征型耳聋
1疾病概述
非综合征型耳聋是指仅有听觉系统的症状，不伴随其他器官和系统的异常，是近几年逐渐被认识的一种单基因病，发病率为1/~1/。其遗传方式主要有：常染色体显性遗传（DFNA），约占22%；常染色体隐性遗传（DFNB），约77%；X-连锁遗传（DFNX-linked），约1%；Y-连锁遗传（DFNY-linked）[1]；线粒体突变母系遗传，约1%。每一种遗传方式均有其特有的遗传学特征。非综合征型耳聋具有高度的遗传异质性，存在着不同的表型及亚表型，在特定表型和一定的基因座之间的一些基因型和表型的相关性，以及基因或突变的特征性描述也是越来越多。
2主要临床症状
耳聋患者的听力损失表型涉及听力学，要根据如下术语和定义进行描述。这是基于欧洲耳科项目（EUHEAR项目）的建议实行的［2］。
2.1 听力损失的类型
（1）传导性听力损失：与外耳、中耳疾病或者畸形有关。听力学测听显示在0.5、1、2kHz频率上有正常的骨导阈值（20dBHL）和一个气骨导差（15dBHL）。
（2）感音神经性听力损失：与内耳、耳蜗神经的病变和畸形相关。在0.5、1、2kHz频率上气骨导差15dBHL。如果知道听力损失的部位，如：内耳毛细胞、外毛细胞、血管纹、螺旋神经节或者是听觉通路上的病变，则要说明指出。
（3）混合性听力损失：由外耳及中耳和内耳/耳蜗相关的听力损失。在0.5、1、2kHz频率上骨导的听力损失20dBHL，气骨导差15dBHL。
（4）中枢性听力损失：病变位于脑干与大脑，累及蜗神经核及其中枢传导通路、听觉皮质中枢时所导致的耳聋。
2.2 听力损失的程度
听力损失的程度按照两耳听力中听力好的一侧耳的平均听阈来评估。平均听阈为语言频率0.5、1、2、4kHz频率的听力水平的平均值。根据听力损失严重程度不同可以分为轻度（20~40dBHL），中度（41~70dB），重度（71~95dBHL），极重度（超过95dBHL）。
2.3 听力图的形态特点描述
低频上升型曲线：低频最差的听力比高频高出15dBHL；中间频率U型曲线：中间频率最差的听力比低频和高频处高出15dBHL；高频曲线：①轻度下降型曲线（gentlysloping）：在0.5kHz和1kHz的平均听力曲线与4kHz和8kHz的平均听力曲线相差15~29dBHL；②快速下降型曲线：在上述频率的差距在30dBHL；平坦型曲线：在~0Hz（、、、、、、0Hz）所有频率听力均下降，平均听阈≤80dBHL。
2.4 单侧/双侧
听力损失可分为单侧和双侧听力损失，一般的听力损失为双侧时，通常要说明听力损失为对称性的还是不对称性的。不对称性是指在两耳之间至少是两个频率听力水平相差10dBHL（在语言频率0.5、1、2kHz好耳的听力应当比差耳的听力低20dBHL）。
2.5 估测发病年龄
发病年龄分为如下几个阶段：先天性；出生~10岁；11~0岁；31~50岁；50岁；以及不确定发病年龄的。在一个家系中如果发病年龄不同则需详细说明。
2.6 进行性听力下降
如果在一个10年之内的语言频率（0.5、1、2kHz）平均听力损失超过15dBHL，这种听力损失称为进行性听力损失。通常超过50岁的人出现进行性听力损失可能与年龄相关，而不是由于基因缺陷造成的。在一些特殊的病例，发病时间与患者年龄应当做详细说明。
2.7 耳鸣及前庭症状
是否存在耳鸣应进行描述，如果有口头的描述，如低调、高调或是噪声性的也应进行记录。如果前庭症状存在，则需进行详细的描述。前庭功能分为正常和异常，如果是异常的则应给出报告结果。
3诊断与鉴别诊断
通过医生详细问诊及耳科听力学相关检查（包括纯音测听、言语测听、听性脑干反应、微音电位、畸变产物耳声发射、前庭功能检查）、影像学及实验室相关检查确认患者的临床表型。根据患者临床表型及是否有环境因素或家族遗传史，来进一步排除非遗传性耳聋。由于耳聋具有高度的遗传异质性，针对遗传性耳聋，遗传学家们估计有~个基因与遗传性耳聋相关，然后通过不同的基因检测方法，帮助不同类型耳聋患者寻找真正的耳聋致病基因。
3.1 常见耳聋基因的检测与临床应用
针对新生儿、聋哑学校及极重度耳聋患者，首先选择对常见耳聋基因（GJB2、GJB3、SLC26A4和MT-RNR1）进行检测。常见耳聋基因的检测方法主要包括：测序技术［包括Sanger测序和高通量测序（NGS））］；荧光定量PCR技术；基因芯片技术；用于目标区域基因拷贝数的低通量检测技术（包括MLPA、FISH、DigitalPCR）等。在年，我国开展了一种规模化防控预警聋病的三级预防模式“新生儿听力及基因联合筛查”［3］，即在新生儿出生时或出生后3天内，在常规听力学筛查的同时，采集脐带血或足跟血进行常见耳聋基因的筛查，是在广泛开展新生儿听力筛查的基础上，融入聋病易感基因分子水平筛查。联合筛查可将此听力损失的时间提早到出生后30天之内，为基于基因组学的精准医学的实施提供了理论依据。
历经近10年的临床实践，包含有GJB2、SLC26A4和MT-RNR1这三种基因突变位点的检测方法已广泛应用于新生儿联合听力筛查以及孕妇早中期的聋病易感基因筛查。其中GJB2基因（NM_；OMIM：）编码connexin26（Cx26）蛋白，定位于13q11-q12染色体区域，共包含2个外显子，编码个氨基酸。GJB2基因是最早认识的与先天性重度耳聋相关的基因，可引起常染色体显性或隐性遗传性非综合征型耳聋。该基因突变导致的听力损失在各个不同种族人群的极重度非综合征型听力损失患者中所占比例高达30%~50%。SLC26A4基因（NM_；OMIM：）编码Pendrin蛋白，定位于7q22.3染色体上共包含21个外显子，编码个氨基酸。该基因是临床上常见的大前庭水管综合征的致病基因，该基因突变也可以导致相对较常见的Pendred综合征，该综合征的遗传方式为常染色体隐性遗传。MT-RNR1基因为线粒体基因，编码12SrRNA，其中AG与CT两个突变位点是氨基糖苷类药物的耳聋性敏感致病位点。除此之外，GJB3基因作为中国人群中首次克隆并鉴定的耳聋基因，也被列入常规的基因筛查检测，该基因是被发现的第一个与高频听力下降相关的基因［4］。常见致聋基因及其突变位点相关信息如本书页——页表3-9-1所示。耳聋基因筛查的应用作为一种公共健康保障措施，不仅能够早期发现先天性耳聋患者，还能发现迟发性耳聋患者和药物敏感性耳聋基因携带者，并通过遗传咨询建议和后期有效的干预，避免因聋致哑悲剧的发生，该模式目前已成为聋病规模化防控模式的典范。但对于上述常见耳聋基因的检测，仅能解答36%左右的聋病患者的致病基因。在临床上仍有约64%的耳聋患者无法通过常规的耳聋基因检测明确致病原因，面对临床众多的聋病患者统一应用常见耳聋基因检测，将无法满足临床的实际需要，这就亟须通过覆盖更多耳聋基因的遗传诊断/检测手段来帮助患者明确病因。
3.2 已知耳聋相关基因的检测与临床应用
针对通过常见耳聋基因检测未检测到致病基因的个体，一般采取目标区域捕获测序技术（NGSPanel）的方法进一步帮助患者明确病因。该方法是对选定的目标基因组区域DNA富集后进行高通量测序的技术手段，类似于“智能渔网”，能将感兴趣的基因一次性捕获。年至今已有多篇基于不同种族耳聋群体利用覆盖不同耳聋基因数量的NGSPanel进行耳聋遗传诊断的报道［5-7］，延展了对耳聋致病基因突变谱的重新认识，提高了对稀有变异的检测发现。最重要的是，帮助了更多病因不明的耳聋患者找寻到真正的致病“幽灵”。目前国内市场已有针对耳聋基因的NGSPanel，检测能够覆盖到包含非综合征型耳聋及综合征型耳聋相关的~个基因，目前已报道的非综合征型耳聋基因共余个，其中包括66个常染色体隐性基因，37个常染色体显性基因，6个X连锁基因，线粒体基因2个（
