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疾病体征
常见位点筛查在耳聋遗传咨询门诊应用现状
中华耳科学杂志,年18卷2期
常见位点筛查在耳聋遗传咨询门诊应用现状
高儒真牛晓敏杨腾裕夏鑫姜鸿陈晓巍
耳聋在全球范围内均为常见的感觉障碍性疾病，在我国，听力残疾人群多万，占据我国残疾人群1/4。在出生缺陷层面，我国每年新增3万余聋儿，其发病率仅次于先心病[1]。通过对听力障碍病因学研究显示，在全球范围内大约60%的耳聋患者与遗传因素有关,青少年期的听力损失，遗传因素所占比重更为显著[2]。基于大规模流行病学调研，近年来逐渐兴起并已规模化的耳聋基因筛查对常见遗传性耳聋的诊治能力提高起到非常重要的推动作用。耳聋基因筛查及诊断可帮助患者及亲属明确病因、减轻或避免耳聋发生、提示治疗手段及预后、科学制定家庭计划，便于及时提供有效干预，防止因聋致哑。随着高通量测序技术的发展，更多罕见致聋基因、致聋变异被揭示。但常见位点筛查因其较高性价比、检测周期短、筛查阳性率高仍为耳聋遗传咨询门诊的一线检测项目，也是很多医生、患者的第一选择。就此而言，如何针对基因筛查提供科学的遗传咨询和随访计划显得格外重要。本研究收集我院遗传门诊.1-.9就诊接受常见耳聋突变位点筛查后行遗传咨询病例并进行整理，现报告如下。
1材料与方法
1.1研究对象
本研究共纳入.1-.9我院耳聋遗传咨询门诊选择进行常见位点筛查的例遗传咨询对象。依据检测咨询目的不同分为4组，其中新生儿耳聋基因筛查未通过组例，男例，女例，首次就诊时月龄2个月到7个月；非综合征型极重度语前聋患者例，男46例，女60例，就诊年龄2岁至35岁；有耳聋家族史育龄正常听力青年组18例，男8例，女10例，年龄22-32岁；咨询氨基糖甙类药物致聋风险组5例，男性1例，女性4例，年龄15-29岁。
本研究经我院医学伦理委员会同意，样本采集获得科技部办公厅人类遗传资源审批，临床资料及标本的采集均获得了就诊者本人或家属的知情同意并签署知情同意书。
1.2研究方法
常见位点筛查均使用微阵列芯片法进行常见4个耳聋基因15热点突变检测，具体检测位点见结果表1。
详细了解就诊者本人或听力损失家属的一般信息、个人病史、家族史、有无近亲婚配、听力损失程度、听力损失发生时间、病情进展、妊娠期、围产期、新生儿期情况、新生儿听力筛查结果、智力情况、言语能力、全身系统疾病、头部外伤史、环境噪声史、中耳炎史、用药史以及听力损失家族史等。听力检测包括纯音测听、畸变耳声发射，婴幼儿使用客观听力检查ABR、ASSR、fs-ABR（频率特异性ABR）、声导抗等评估方式。根据不同分组给予遗传咨询和指导。
2结果
新生儿耳聋基因筛查未通过者例，按照携带率从高至低，GJB2基因筛查阳性者例，占本组总数58.3%；其次为SLC26A4基因筛查阳性者例（50.5%）；GJB3基因筛查阳性者44例（5.3%）MT-RNR1基因36例（4.3%）；最为常见的携带热点为GJB2c.delC，共计例（38.2%.）其次为SLC26A4c.-2AG，共计例（28.6）。见表1。
新生儿耳聋基因筛查未通过者例中最终确诊听力损失21例（2.5%），其中筛查结果为致聋基因型病例15例（1.8%）值得注意的是6B、891、8C基因筛查结果提示为新生儿为遗传性耳聋患者，但在新生儿听力筛查表现为双耳或单耳通过，最终听力确诊为双侧听力损失；筛查结过提示SLC26A4c.AG杂合突变型，伴双侧重度听力损失，进一步基因诊断提示SLC26A4c.GA/c.AG复合杂合突变型；影像学支持双侧前庭水管扩大。以上个体均行父母抽血检测，符合位点家系分离规律另有筛查结果为单个位点杂合突变者5例，最终确诊存在双侧或单侧听力损失，但常见基因进一步检测未能明确耳聋病因。见表2。
选择进行常见位点筛查非综合征型语前聋患者例，其中37例未检出突变（35.0%）；69例筛查结果阳性（65.1%）。56例达到分子学确诊（52.8%）即听力学表型与基因检测结果吻合，如前庭水管扩大患者有影像学证据支持；13例检出突变，但未能解释临床耳聋表型（12.2%）。筛查阳性位点分布见表3。对56例确诊为遗传性耳聋的患者进行了进一步重点分析。分析结果见表4。
明确诊断的56例遗传性耳聋患者，男性21例，女性35例，年龄19-43岁。其中GJB2纯合突变或复合杂合突变致聋个体31例，其中一例出GJB2c.del纯合突变外，同时携带SLC26A4c.TA杂合突变；SLC26A4纯合突变或复合杂合变异致聋个体25例，其中有两例同时携带GJB2c.del杂合突变。针对门诊遗传咨询病史记录及咨询病例记载进行分析，咨询前仅1例（1.8%）的患者考虑耳聋可能与遗传因素相关，超过半数的患者或家属认为耳聋与婴幼儿时期发热用药相关；积极使用助听设备干预者不足半数；可言语基本正常交流者仅8例；近60%患者否认耳聋家族史；已婚恋患者中，聋人婚恋占绝大多数94.1%（32/34）；经过一次或多次遗传咨询，最终接受理解遗传性耳聋诊断者为%，83.9%的确诊患者愿意与家族成员交流诊断结果，提供有效信息，并寻求亲友支持。
听力正常但具有耳聋家族史的育龄青年18例，经检测3例携带GJB2基因杂合突变，1例携带SLC26A4基因杂合突变，与伴侣基因型无冲突；咨询氨基糖甙类药物聋风险5例，筛查MT-RNR1m.AG均质变异1例，结果及遗传模式与其家族史（母亲发热用药后耳聋）吻合。
3讨论
随着基因芯片技术的成熟和不断改进，使规模性耳聋基因筛查成为可能。北京市作为新生儿耳聋基因筛查的先锋模范，以政府公益项目形式开展，近7年来取得巨大成功。新生儿听力和耳聋基因筛查是目前最为理想的防聋筛查模式[3]。传统新生儿听力筛查已开展20余年，筛查转诊运行及追访模式完善，可及时发现大部分出生及外显耳聋症状的患儿，及时干预，成果显著，但对迟发性、渐进性、药物敏感性耳聋患儿无法明确。以往认为GJB2导致耳聋听力筛查即可明确，近年来GJB2所致耳聋由轻渐重表型逐渐被发现和重视[4]。SLC26A4基因所致前庭水管扩大患儿最典型的听力表型为渐进波动型听力损失。大前庭患儿听力筛查双侧均不通过的比例仅占28.6%，且听力筛查实施后，听力筛查通过的大前庭患儿确诊年龄为31.5±19.0月，与听力筛查未实行基本持平[5]。药物性聋是需要预警的获得性耳聋，用药警示可避免患儿及母系家族成员发生药物敏感性耳聋。大规模筛查表明针对上述三种国人常见致聋基因，基因筛查与听力筛查相结合，方能最大程度发现高风险对象[6]。
以本研究为例，GJB2耳聋患者有一人通过听力筛查（1/8）；大前庭耳聋患儿有两人听力筛查表现为单侧或双侧通过（2/6），常见位点筛查将上述患儿确诊年龄提前至3月龄，保证了日后科学评估和及时干预。新生儿筛查未过组遗传咨询的主要目的位列前三位的分别是：筛查结果对婴幼儿听力有何种影响；突变的来源；如果发生听力损失诊治策略。此外家长可能希望知道筛查的手段和质控，结果有无误差，听力随访的计划，再生育或者家族成员婚育需
