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疾病描述
10岁开始怪病缠身,22岁那年我差点
原创薛知新医学界风湿与肾病频道
男孩遇冷发热、皮疹、头痛伴视觉听力损害，是什么病？
01.患病12年后，四舍五入算个“盲人”
小A是个22岁的大男孩，但他一直深受疾病的困扰。10岁左右的时候，他就开始出现莫名其妙的发热，多在在凌晨四五点钟，冬季更多见，体温最高不超过38℃，一般很快能自行消退，但疲倦明显。小A总是断断续续出现这样的情况，有时伴有结膜充血、有时伴有双腿风团样皮疹。
为此，小A医院，检查只发现白细胞偏高，有时可高达/L甚至以上，也做过两次骨穿，结果都没有明显异常。
16岁的时候，小A开始觉得视物模糊，视野内有黑点，随后视力逐渐下降，听力也有下降，但病程中没有出现复发性口腔、外阴溃疡，无口眼干、雷诺现象，也没有咽痛、光敏、咳嗽、呼吸困难、腹痛、腹泻等风湿免疫性疾病相关的明显症状。虽然四处求医，但一直没有找到明确的病因，小A的病情也一直没得到有效控制。
几年后，小A在大学毕业体检时，检查出视乳头水肿，视神经萎缩。他去了眼科就诊，检查提示双眼结膜充血。最佳矫正视力：右眼指数，左眼0.05。瞳孔对光反应迟钝，右眼相对传入性瞳孔障碍（RAPD）阳性。眼底检测示：视乳头边界欠清，色苍白，视盘周围血管闭塞，网膜平，黄斑中心反光好。视野检测示：双眼中心视野全缺损（图1）。
换句话说，小A四舍五入算个“盲人”了（图1cd深色部分为缺损视野）。
图1.眼底和视野检查
医生于是进一步查了头颅MR平扫、头颅MRV、头颅SWI，均未见明显异常，DSA也证实了头颅血管无明显异常；胸部CT提示两肺纹理增多；肌电图未见明显异常。
实验室检查结果提示，血常规：WBC15./L，Hbg/L，PLT/L。C-反应蛋白72.52mg/L，血沉49mm/h。肝肾功能、电解质正常。免疫检查相关指标均为阴性。IgG21.5g/L，IgG42.31g/L，IgA6.76g/L，IgM1.25g/L，IgE.8ng/ml。免疫固定电泳阴性。感染指标、肿瘤标志物阴性。
此外，由于小A有头痛，遂做了腰穿，医生发现他的脑脊液压力特别高，达到mmH2O，脑脊液实验室检查无特殊。
经甲强龙80mgqd静滴，甘露醇降颅压治疗数日，小A的发热好转，皮疹、头痛消失，双眼视物也有所改善，一周后复查脑脊液压力降至mmH2O。
事实上，小A年纪轻轻，也没什么基础疾病，家里人也从未有过类似的疾病。查体发现杵状指、双足底皮肤干燥脱屑（图2），但四肢关节无肿胀及压痛。
图2.双足底皮肤干燥脱屑
那么，小A到底是什么病呢？
02.临床表现“五花八门”，如何才能最终解释？
进一步病情分析，我们需要解开这几个问题：
■患者的视神经萎缩与颅内高压是否有关？
结合眼科、神经内科的多学科意见，根据患者眼底改变，判断患者的视神经萎缩为继发性视神经萎缩，进一步根据视野缺损模式，判断是由于长期慢性颅高压所继发。
■慢性颅高压的原因是什么？
患者的头颅MR、DSA等检查排除了占位性病变及血管狭窄等因素，脑脊液检查排除了感染因素，那么患者的颅高压很可能是由于慢性无菌性脑膜炎。
■患者后来出现的症状（视物模糊、听力下降）与之前的症状（发热、皮疹、关节痛）能否一元论解释？
该患者的病例特点：
(1）青年男性，儿童期起病，病程长。
(2）多系统受累，症状包括发热、头痛、皮疹、关节痛、结膜炎，还有视听损害，慢性无菌性脑膜炎。症状发作常在凌晨出现。
(3）体格检查发现杵状指、足底角化过度，其他无明显异常。
(4）白细胞、炎症指标高，ANA、ANCA、抗磷脂抗体阴性，头颅血管未发现明显血栓。
患者的系统受累、间断发热、皮疹、结膜充血、关节肿痛，都是风湿科比较常见的表现，但似乎又没有一种常见的风湿科疾病可以完美匹配患者所有的临床表现。
综上所述，该患者主要的鉴别诊断可排除：
(1）感染、肿瘤：病程长达十余年，基本排除感染或肿瘤性疾病；
(2）自身免疫性疾病：患者ANA、ANCA等自身抗体均阴性，基本排除自身抗体阳性的自身免疫性疾病；
(3）血管炎：可以有多系统累及，可以检测不到自身抗体。尤其白塞病，但患者缺乏白塞病典型表现，暂不考虑。
(4）IgG4相关性疾病：患者虽有轻度的IgG4升高，但发病年龄、病程、症状都不典型，不首先考虑IgG4相关性疾病。
(5）其他：包括Whipple病以及少见的像周期发热性疾病等自身炎症性疾病。Whipple病可以有发热、头痛、视神经病变、关节炎等症状，但结合患者的病程及缺乏肠道表现，症状不典型，暂不考虑。而该患者恰是儿童期起病，反复间断低热，需要考虑自身炎症性疾病。
03.排除一切不可能，基因测序来“揭秘”
自身炎症性疾病是一组罕见的遗传性疾病，可以进一步做基因检测以明确。经全外显子测序小A的NLRP3基因存在新发的点突变，位碱基胞嘧啶C突变为胸腺嘧啶T，从而使蛋白质氨基酸序列第位的氨基酸从苏氨酸变为甲硫氨酸（图3）。
图3.基因测序结果
NLRP3是Cryopyrin相关周期综合征（CAPS）的相关致病基因，患者的突变位点也是该病的好发突变位点。NLRP3基因编码的蛋白可称为Cryopyrin，是一种炎症小体，基因突变使得炎症小体容易被激活，导致过多IL-1β释放，出现一系列临床症状。
CAPS是一种罕见的自身炎症性疾病。自身炎症性疾病是近几年被逐渐认识的一组少见的遗传性周期性疾病，是由于基因突变使编码蛋白发生改变，导致固有免疫失调而引起全身性炎症反应。之所以叫做自身炎症性疾病，是因为它不存在自身抗体，而是以炎症因子升高为特征，区别于自身免疫性疾病。
CAPS包括临床上相互重叠的三种疾病：家族性冷自身炎症综合征（FCAS）、Muckle-Wells综合征（MWS）、新生儿起病多系统炎症性疾病（NOMID）/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（CINCA），均为常染色体显性遗传。这三种疾病临床表现相互重叠又各有特征，时常难以彻底区分。
家族性冷自身炎症综合征（FCAS），临床表现最轻，婴儿期起病，从寒冷暴露到发作数分钟到10小时不等，通常24小时内缓解，临床表现有发热、皮疹、结膜炎，可有头痛、肌痛，没有耳聋。
Muckle-Wells综合征（MWS）主要有三联征：（1）间断发热、头痛、荨麻疹、关节痛；（2）迟发性感音性耳聋；（3）三分之一的患者可以出现肾脏淀粉样变。起病年龄变化大，可由寒冷、热、劳累、饥饿诱发，症状可持续12-36小时。Muckle-Wells综合征比较特征性的是可累及肌肉骨骼系统，比如弓形足、杵状指。发热期急性反应物升高。
新生儿起病多系统炎症性疾病（NOMID），又叫慢性婴儿神经皮肤关节综合征（CINCA），临床表现最重，新生儿期皮肤病变，慢性无菌性脑膜炎，反复发热伴关节症状，典型特征有前额突出、鞍鼻等特殊面容，可有颅压增高，视盘水肿，智力发育延迟、高频听力丧失。
我们这例患者10岁起病，有杵状指，迟发性感音性耳聋，没有特殊面容和智力障碍，最后诊断为Muckle-Wells综合征。
结合小A的临床表现、辅助检查，经基因测序证实，身缠他多年的怪病最终得到了诊断：Cryopyrin相关周期综合征（CAPS），根据他的症状，倾向于诊断为Muckle-Wells综合征（MWS）。该病的治疗主要以拮抗IL-1为主。因国内目前暂时还没有抗IL-1药物上市，小A在住院期间已停用甘露醇，应用激素能控制症状。出院后在密切随访的过程中，尝试将激素逐渐减量，每天4片激素可以较稳定地控制症状。
案例启示
小A能得到最终诊断，很关键的是在询问病史中注意到其长达12年反复发作—缓解并伴有皮疹、关节炎的周期性发热，体格检查中还发现了杵状指、皮肤角化过度等特殊体征。提示我们面对每一个病例，通过详细病史采集与体格检查真实还原疾病全貌非常重要，尤其对疑难病例，不能忽视病史询问中的各个要素，不能疏漏全身体格检查中的每个细节。
小A的症状从儿童期开始出现，有反复发作、自发缓解的特点，遇到这样的病例，我们需要考虑到基因变异的可能性，仔细采集家族史，运用好基因测序工具。
郭强教授点评
自身炎症性疾病自年首次被报道以来，其概念已从单基因变异相关的周期性发热逐步演变成可涉及多基因变异，并同自身免疫和免疫缺陷关联的一类独特的炎症性疾病。
自身炎症性疾病在相当程度上表现为人体先天免疫系统因遗传缺陷在维护细胞稳态过程中启动既定程式反应时发生的偏差，属于罕见病，确诊有赖特异性基因检查。不过，目前国内外还缺少针对这类疾病的成套筛查工具，采用的基因检查都还仅限于基本的测序技术。因此，无论是选择某些特定基因去筛查，还是从一大堆变异中去圈定关键基因，都离不开临床医生对疾病特征的识别和归纳作为基础，而绝非靠臆测它就是个罕见病，做个全基因测序就全可明了的。
从这个意义上讲——周备地采集病史，仔细地体格检查，去伪存真地解读实验室、影像学检查结果，合乎逻辑地梳理疾病特征——这些内科基本功扎实与否依旧是我们把大量常见病诊治好之余，识别与妥善处理自身炎症性疾病，以及其他罕见复杂疾病的重要前提。
专家简介
郭强教授
上海交医院风湿免疫科行政副主任
中国医师协会免疫吸附学术委员会常务委员
中国医药生物技术协会风湿免疫样本库委员兼秘书
上海市医师协会风湿免疫分会委员兼秘书
上海市医学会风湿病专科分会青委副主委
参考来源：Levy,R,Gerard,L,Kuemmerle-Deschner,J,etal,Phenotypicandgenotypiccharacteristicsofcryopyrin-associatedperiodicsyndrome:aseriesofpatientsfromtheEurofeverRegistry,AnnRheumDis.,74(11):-
本文首发：医学界风湿与肾病频道
本文作者：薛知新医师
本文点评：郭强教授
责任编辑：风禾
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