基因治疗遗传性耳聋基因疗法新进展

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全球约有4.66亿人受到听力损失的影响。根据第六次全国人口普查及第二次全国残疾人抽样调查数据显示，我国有听力障碍患者万人，占全国残疾人的24.2%，在各类残疾中排行第二。在导致听力障碍的众多原因中，遗传因素是最重要的病因。据各国统计，每个新生儿中就有1例是听力障碍患儿，其中至少60%的新生儿听力障碍由遗传因素所致，现已发现超过个基因与人类的非综合征性听力损失有关。另据流行病学研究显示，我国正常人群中至少5%-6%是耳聋相关基因携带者。虽然人们对听觉系统生理学的认识已经取得了巨大的进展，但目前的治疗仍然局限于通过扩声和人工耳蜗的植入。目前，人们正在努力开发各种类型听力损失的基因、细胞和药物治疗方法。

在本研究中，以Syne4-/-小鼠作为DFNB76隐性耳聋的模型，基于AAV9-PHP.B开发一种针对这种形式人类耳聋的基因治疗方法。结果表明听觉功能几乎完全恢复，听力相关行为的恢复，没有观察到不良反应。关于治疗的持久性和干预人类的时间窗口仍存在不确定性。说明，基因治疗对于SYNE4突变的人类听力损失有很大潜力。

SYNE4编码nesprin-4蛋白，是核骨架和细胞骨架(LINC)复合物连接子成员。SYNE4突变可导致DFNB76人类耳聋，存在Syne4或Sun1变异的小鼠表现出进行性听力损失，与人类DFNB76耳聋相类似。因此文中使用Syne4-/-小鼠作为DFNB76隐性耳聋的模型。在基因敲除的小鼠（Syne4-/-）中，毛细胞正常发育，但外毛细胞（OHC）的细胞核失去其基础位置并退化。AAV9-PHP.B是一种人工合成的AAV外壳，可高速率转导ihc和OHCs。AAV9-PHP.B中表达的GFP在注射后3-5天开始稳定上升。因此选择该外壳作为Syne4-/-小鼠基因治疗的载体。研究人员使用了一种新开发的合成腺相关病毒AAV9-PHP.B将Syne4编码序列递送到新生Syne4-/-小鼠的内耳，并释放其基因载荷，以修复毛细胞中的基因缺陷，使它们能够正常发育并发挥功能。研究结果表明：1、病毒转导和Syne4过表达与长期耳毒性或前庭毒性无关2、AAV.Syne4防止Syne4-/-外毛细胞核错误定位3、AAV.Syne4拯救听觉功能可接近野生型水平4、AV.Syne4促进外毛细胞的长期生存5、AAV.Syne4可挽救对听觉刺激的行为反应

结语

虽然某些基因变体在某些人群中普遍存在，如德系犹太人中的GJBdelT和摩洛哥犹太人中的TMC1p.SerPhe，但许多耳聋基因只影响少数家庭。这引起了人们对为这些形式的耳聋开发个性化治疗的合理性和可行性的

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